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间充质干细胞

间充质干细胞

间充质干细胞(MSC, mesenchymal stem cells)是干细胞家族的重要成员,来源于发育早期的中胚层,属于多能干细胞,MSC最初在骨髓中发现,因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注。
      如间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下,可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞,连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能,可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。

间充质干细胞

      间充质干细胞(MSC, mesenchymal stem cells)是干细胞家族的重要成员,来源于发育早期的中胚层,属于多能干细胞,MSC最初在骨髓中发现,因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注。

      如间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下,可分化为脂肪、骨、软骨、肌肉、肌腱、韧带、神经、肝、心肌、内皮等多种组织细胞,连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能,可作为理想的种子细胞用于衰老和病变引起的组织器官损伤修复。

1、临床应用

      间充质干细胞临床应用于解决多种血液系统疾病,心血管疾病,肝硬化,神经系统疾病,膝关节半月板部分切除损伤修复,自身免疫性疾病等方面取得了重大突破,挽救了更多病患的生命。此外,间充质干细胞在神经系统修复及更多方面具有长远的发展前景。

      间充质干细胞是干细胞的一个研究分支,干细胞是一类具有自我复制和多向分化能力的细胞,它们可以不断地自我更新,并在特定条件下转变成为一种或多种构成人体组织或器官的细胞。干细胞是机体的起源细胞,是形成人体各种组织器官的始祖细胞。

      一类存在于多种组织(如骨髓、脐带血和脐带组织、胎盘组织、脂肪组织等),具有多向分化潜力,非造血干细胞的成体干细胞。这类干细胞具有向多种间充质系列细胞(如成骨、成软骨及成脂肪细胞等)或非间充质系列细胞分化的潜能,并具有独特的细胞因子分泌功能。

      2004年,Le Blanc等报道了首例半相合异基因间充质干细胞移植治疗GVHD获得成功,其后又报道了异基因配型不合的间充质干细胞移植治疗GVHD的有效性,并且认为在应用间充质干细胞治疗GVHD不需要严格的配型,其后又有多篇异基因未经配型的MSC治疗GVHD、促进造血重建的报道,其MSC来源涉及骨髓、脂肪、牙周等。美国FDA已批准了近60项临床试验,主要包括以下几个方面。

      1.造血干细胞移植:增强造血功能;促使造血干细胞移植物的植入;治疗移植物抗宿主病。

      2.组织损伤的修复:骨、软骨、关节损伤、心脏损伤;肝脏损伤;脊髓损伤和神经系统疾病。

      3.自身免疫性疾病:系统性红斑狼疮、硬皮病、炎性肠炎等。

      4.作为基因治疗的载体。

      其中移植物抗宿主病、克隆氏病的治疗在美国已经进入到三期临床阶段。我国已开始用间充质干细胞治疗临床上一些难治性疾病,如脊髓损伤、脑瘫、肌萎缩侧索硬化症、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、克隆氏病、中风、糖尿病、糖尿病足、肝硬化等,根据初步的临床报告,间充质干细胞对这些疾病的治疗都取得明显的疗效。

2、国际发展

      间充质干细胞的临床研究已经在许多国家开展,美国批准了60余项临床试验,随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟,我国也批准了多项临床试验,走入了间充质干细胞核心技术研发的舞台。我国已经大力加强干细胞研究工作的开展,包括国家昂赛细胞基因工程有限公司、细胞产品国家工程研究中心在内的多家权威研究机构以及各地方脐带血库已将研究技术引向临床。对于间充质干细胞用于治疗十余种难治性疾病的治疗研究,除了用来促进恢复造血,与造血干细胞共移植提高白血病和难治性贫血等以外,还用于心脑血管疾病,肝硬化、骨和肌肉衰退性疾病、脑和脊髓神经损伤、老年痴呆及红斑狼疮和硬皮病等自身免疫性疾病的治疗研究,已经取得的部分临床试验结果令人鼓舞。

      迄今的研究表明,脐带来源的间充质干细胞不但能够成为骨髓间充质干细胞的理想替代物,而且具有更大的应用潜能。脐带间充质干细胞表达多种胚胎干细胞的特有分子标志,具有分化潜力大、增殖能力强、免疫原性低、取材方便、无道德伦理问题的限制、易于工业化制备等特征,因此有可能成为最具临床应用前景的多能干细胞。

3、发现过程

      间充质干细胞最早在骨髓中发现,随后还发现存在于人体发生、发育过程的许多种组织中。目前, 我们能够从骨髓、脂肪、滑膜、骨骼、肌肉、肺、肝、胰腺等组织以及羊水、脐带血中分离和制备间充质干细胞,用得最多的是骨髓来源的间充质干细胞。但骨髓来源的间充质干细胞存在以下问题:随着年龄的老化,干细胞数目显著降低、增殖分化能力大幅度衰退;制备过程不容易质控;移植给异体可能引起免疫反应;取材时对患者有损伤,患者有骨髓疾病时不能采集,即使是健康供者,亦不能抽取太多的骨髓。这都限制了骨髓间充质干细胞临床应用,使得寻找骨髓以外其他可替代的间充质干细胞来源成为一个重要的问题。

      2006年,我国在胎盘和脐带组织中分离出间充质干细胞,这种组织来源的间充质干细胞不仅保持了间充质干细胞的生物学特性,而且还具备如下优点:①胎盘和脐带中的干/祖细胞更原始,有更强的增殖分化能力。②免疫细胞较为幼稚,功能活性低,不会触发免疫反应及引起移植物抗宿主病。③干细胞易于分离,纯度高,无肿瘤细胞污染。④扩增时培养体系能统一,便于质控。⑤可制成种子细胞冷冻,多次使用,冷冻后细胞损失小。⑥潜伏性病毒和病原微生物的感染及传播几率比较低。⑦采集时对产妇及新生儿无任何危害及损伤。⑧采集方便,易于保存和运输,伦理学争议少。这种胎盘和脐带来源的间充质干细胞有可能成为骨髓间充质干细胞的理想替代物,并具有更大的应用潜能。

      鉴于间充质干细胞具有多向分化潜能、能支持造血和促进造血干细胞植入、调节免疫以及分离培养操作简便等特点,正日益受到人们的关注。随着间充质干细胞及其相关技术的日益成熟,临床研究已经在许多国家开展。作为种子细胞, 临床上主要用于治疗机体无法自然修复的组织细胞和器官损伤的多种难治性疾病;作为免疫调节细胞,治疗免疫排斥和自身免疫性疾病。

      最初的临床研究是1995年由Lazarus等人进行的,他们收集缓解期血液肿瘤患者的自体MSC,在体外扩增培养4~7周,然后再静脉注射入患者体内,患者被分为3组,分别给予不同剂量的MSC,注射后没有观察到毒副作用,提示MSC用于移植治疗安全可靠。随后自体MSC的临床报道逐渐增多,病种涉及放疗及化疗后造血重建、移植物抗宿主病(GVHD)、心脏系统疾病等,在这些报道中均证明临床经静脉输注安全可靠。

      然而自体间充质干细胞的应用过程中逐渐暴露了不便之处:例如扩增能力个体差异很大;潜在的肿瘤细胞污染风险;培养需要一定的时间,不能及时适应病情的需要等。这些制约了自体间充质干细胞的使用。间充质干细胞给未来的再生医学带来了新希望, 对间充质干细胞更深入的研究和临床应用必将在不远的将来造福人类。其中,胎盘和脐带来源的间充质干细胞具有分化潜力大、增殖能力强、免疫原性低、取材方便、无道德伦理问题的限制、易于工业化制备等特征,有可能成为最具临床应用前景的多能干细胞。

4、主要特性

      间充质干细胞(MSCs)是属于中胚层的一类多能干细胞,主要存在于结缔组织和器官间质中,以骨髓组织中含量最为丰富,由于骨髓是其主要来源,因此统称为骨髓间充质干细胞。骨髓间充质干细胞具有以下特性:

      一、具有强大的增殖能力和多向分化潜能,在适宜的体内或体外环境下具有分化为肌细胞、肝细胞、成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、基质细胞等多种细胞的能力。

      二、具有免疫调节功能,通过细胞间的相互作用及产生细胞因子抑制T细胞的增殖及其免疫反应 ,从而发挥免疫重建的功能。

      三、具有来源方便,易于分离、培养、扩增和纯化,多次传代扩增后仍具有干细胞特性,不存在免疫排斥的特性。

      四、面目模糊,表面抗原不明显,异体移植排异较轻,配型要求不严格。

正是由于间充质干细胞所具备的这些免疫学特性,使其在血液病治疗方面具有广阔的临床应用前景。通过自体移植可以重建组织器官的结构和功能,并且可避免免疫排斥反应。